作者：立夏 来源：峰客访谈 发布时间：2020年06月11日

双特异性抗体（BsAb）又称双功能抗体（简称“双抗”），由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位发挥其作用。与传统的单克隆抗体相比，双抗的优势在于可以将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，增强其细胞毒性；同时识别两种分子，提高抗体的选择性和功能性亲和力。

目前，全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）正在进行中。今年，受新冠疫情影响，ASCO首次以线上形式召开。会上，江苏康宁杰瑞生物制药有限公司（简称“康宁杰瑞”）公开了其自主研发的双特异性抗体KN046 (PD-L1/CTLA-4双特异性抗体)和KN026 (HER2双特异性抗体)的Ⅰ期临床试验结果。

KN046

KN046是康宁杰瑞自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，目前正在中国和美国开展Ⅱ期临床试验，试验结果表明KN046与以前报道的其他单靶点免疫检查点抑制剂的安全性数据类似。KN046在先前免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期实体肿瘤患者中表现出初步的令人振奋的临床效果。

KN046的临床前和临床研究结果显示了有希望的疗效和较低的毒性，支持上述策略。这种新颖的设计使KN046远远领先于同类PD-L1/CTLA-4双特异性候选物，并有可能成为未来免疫肿瘤治疗的基石。

截至2020年1月，有29例患者入组，29例患者中，鼻咽癌（NPC）19例，非小细胞肺癌（NSCLC）9例。KN046的中位暴露时间为12周。

患者登记并接受静脉注射KN046治疗四个剂量水平，包括3mg/kg和5mg/kg 每2周一次；5mg/kg和300mg统一剂量每3周一次。

有26例（89.7%）出现与治疗相关的不良事件（TRAEs），6.9%为3级以上，但没有导致试验中止或患者死亡。观察3例患者（12.0%，可评价25例）的疗效，疾病控制率为52.0%（10例病情稳定）。中位无进展生存期为2.69（95%CI 1.3,5.5）个月。未达到总生存率的中位数。

2020年5月22日，康宁杰瑞宣布与应世生物科技（上海）有限公司达成合作，共同开展PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体KN046与黏着斑激酶抑制剂IN10018组合疗法的临床研究。合作将首先评估KN046与IN10018的联合用药在胰腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。

2020年5月28日，康宁杰瑞宣布与广东东阳光药业有限公司拓展合作，由康宁杰瑞主导和执行，共同推进PD-L1/CTLA-4双特异性抗体（KN046）与对甲苯磺酸宁格替尼（CT053）组合疗法在中国的临床开发和商业化。

KN026

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术 (CRIB) 开发的抗 HER2双特异性抗体，目前已在中美开展临床I期剂量递增及扩展研究，并在中国同步开展多项临床II期试验，联合化疗用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗、单药用于标准治疗失败的HER2中低表达的转移性乳腺癌、单药用于HER2过表达或中低表达的晚期胃癌二线治疗，以进一步探索KN026在不同的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。I期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中表现出了更优的抗肿瘤活性。

在临床前研究中，KN026已证明与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比具有大大改善的特性，例如增加了结合亲和力，并且在筛选的40％HER2表达肿瘤细胞系中具有更好的功效。

截至2020年1月，有62例患者入组，在62个可评价的患者中，客观回应发病率29.0%，疾病控制率为74.2%。在II期临床研究剂量（RP2D）中，目标应答率32.1%，疾病控制发生率为76.8%。

KN026治疗的四个剂量水平，包括5mg/kg（n=3）和10mg/kg（n=3） 每周一次；20mg/kg（n=28）每2周一次；30mg/kg（n=28）每3周一次。

4个剂量水平均未观察到无剂量限制毒性（DLT）。发生的TRAEs大多数为1级或2级。

双特异性抗体研发火热

双特异性抗体是一个新兴的研发细分领域，被视为是肿瘤治疗的一种新策略，极具前景。在全球，该领域的药物开发非常热门，包括罗氏、辉瑞、安进在内的跨国药企多有布局。

目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：

2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于过于悲惨的市场销售情况，2017年6月更是官宣永久撤市。

2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2019年10月，安进CD3/CD19双抗注射用倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在国内申报上市。

2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。2018 年12 月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。

当前全球处于临床前阶段的抗体药物中有大约20%属于双特异性抗体，而在中国，这一比例数字还略高一些，大约为22%。不过中国的双特异性抗体项目主要集中在II期以前阶段，尚未有双抗药物获批。

中国生物科技公司在双特异性抗体领域的起步虽然较晚，但发展却极为迅速，已有部分企业通过不同的方式建立了双特异性抗体平台，打造了一批进入临床试验的产品，摩拳擦掌的准备进军这个极具潜力的市场。

双特异性抗体领域的研发竞争格局已经火热，许多老牌制药企业与新星之秀的生物科技公司都积极布局，国内企业布局相对较晚，但自2017年以来，双特异性抗体的申报呈现爆发趋势，至今累计有19款双抗申报临床，其中今年有2款双抗申报。（如有遗漏，欢迎留言补充）

目前国内企业对抗体药物临床的不断推进以及政策的逐步优化，使得双特异性抗体药物市场在国内逐渐升温。谁会是下一款上市的双特异性抗体，我们拭目以待！